HLA의 공통 대립유전자는 무증상 SARS와 연관되어 있습니다.

Aug 02, 2023

Nature 620권, 128~136페이지(2023)이 기사 인용

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연구에 따르면 SARS-CoV-2에 감염된 개인 중 최소 20%는 무증상인 것으로 나타났습니다1,2,3,4. 대부분의 전 세계적 노력이 코로나19의 중증 질환에 초점을 맞추고 있지만, 무증상 감염을 조사하는 것은 신속한 바이러스 제거를 촉진하는 초기 면역학적 특징을 고려할 수 있는 독특한 기회를 제공합니다. 여기에서 인간 백혈구 항원(HLA) 유전자좌의 변이가 무증상 감염을 매개하는 과정을 기본적으로 처리할 수 있다고 가정하고, 고해상도 HLA 유전형 분석 데이터를 이용할 수 있는 29,947명의 개인을 코로나19 증상을 추적하기 위해 고안된 스마트폰 기반 연구에 등록했습니다. 그리고 결과. 우리의 발견 코호트(n = 1,428)는 SARS-CoV-2에 대한 양성 테스트 결과를 보고한 백신 접종을 받지 않은 개인으로 구성되었습니다. 우리는 5개의 HLA 유전자좌와 질병 경과의 연관성을 테스트했으며 두 개의 독립적인 코호트에서 관찰된 HLA-B*15:01과 무증상 감염 사이의 강한 연관성을 확인했습니다. 이러한 유전적 연관이 기존의 T 세포 면역에 기인한다고 제안함으로써 우리는 HLA-B*15:01을 보유한 개인의 유행병 전 샘플에서 T 세포가 면역우세 SARS-CoV-2 S 유래 펩타이드 NQKLIANQF에 반응했음을 보여줍니다. . 반응성 T 세포의 대부분은 기억 표현형을 나타냈고, 다기능성이 높았으며 계절성 코로나바이러스에서 유래한 펩타이드에 교차 반응했습니다. HLA-B*15:01-펩타이드 복합체의 결정 구조는 펩타이드 NQKLIANQF 및 NQKLIANAF(OC43-CoV 및 HKU1-CoV 유래)가 HLA-B*15:01에 의해 안정화되고 제시되는 유사한 능력을 공유한다는 것을 보여줍니다. 마지막으로, 우리는 펩타이드의 구조적 유사성이 고친화도 공개 T 세포 수용체의 T 세포 교차 반응을 뒷받침하여 HLA-B*15:01 매개 기존 면역에 대한 분자적 기초를 제공한다는 것을 보여줍니다.

일부 일관되지 않은 증상 보고에도 불구하고1, 연구에 따르면 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)에 감염된 개인 중 최소 20%가 무증상인 것으로 나타났습니다2,3,4. 무증상 감염에 대한 검사는 빠른 바이러스 제거를 촉진하는 초기 질병 및 면역학적 특징을 고려할 수 있는 독특한 기회를 제공합니다. 무증상 감염에 대한 구체적인 초점은 질병의 발병 기전에 대한 이해를 높이는 데 도움이 되며 백신 개발 및 잠재적인 치료 표적 식별을 위한 지속적인 노력을 지원합니다.

심각한 COVID-19 결과에 대한 알려진 위험 요인 없이도 많은 개인이 주요 합병증 없이 성공적으로 감염을 완치하는 반면 다른 개인은 심각한 질병에 걸리는 이유는 불분명합니다5. 그러나 숙주 유전학은 감염 및 질병 진행에 대한 차별적인 면역학적 반응에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 다기관 숙주 유전학 이니셔티브(Host Genetics Initiative)6를 포함하여 전 세계적 대유행이 거의 시작된 이래로 코로나19의 차별적 결과의 유전적 기초를 이해하려는 수많은 연구가 진행되었습니다. 그러나 이러한 연구의 대다수는 주로 입원한 코호트7,8에서 심각한 질병 경과와 유전적 연관성을 조사했습니다. 결과적으로 SARS-CoV-2에 감염된 대부분의 개인은 경미한 질병 경과를 경험하거나 완전히 무증상이지만, 병원에 입원하지 않은 전향적 지역사회 기반 코호트의 맥락에서 유전학을 조사한 연구는 거의 없습니다.

인간 백혈구 항원(HLA) 영역(6p21)은 가장 다형성이 뛰어나고 의학적으로 중요한 인간 게놈 영역입니다. HLA의 변이는 감염을 포함한 수백 가지 질병 및 상태와 관련이 있습니다. 인간 면역 반응에 관여하는 많은 유전자 중에서 HLA 변이체는 바이러스 감염과 가장 강력한 연관성을 가지고 있습니다. 예를 들어, HLA는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)9, B형 간염, C형 간염 및 기타 감염성 질환의 급속한 진행 및 바이러스 부하 조절과 관련이 있습니다10. 특히, HLA 클래스 I 및 클래스 II 대립유전자는 SARS-CoV로 인한 중증 급성 호흡기 증후군과도 연관되어 있습니다11,12,13.

Ala amino acid change does not affect the overall stability of the pHLA. We crystallized each peptide in a complex with HLA-B*15:01 and solved their structures at high resolution (Fig. 4b, Extended Data Table 2 and Extended Data Fig. 6). Overall, NQK-Q8 adopted a canonical conformation within the antigen-binding cleft of the HLA-B*15:01 molecule30. The Gln at position 2 (P2) was deeply inserted into the B pocket of HLA-B*15:01, whereas the P9-Phe primary anchor residue bound to the F pocket. The central part was more mobile than the rest of the peptide (Extended Data Fig. 6). The NQK-Q8 peptide exposed to the solvent, and potentially to circulating T cells, five of its nine residues (P1-Asn, P4-Leu, P6-Ala, P5-Asn and P8-Gln). The NQK-A8 peptide bound similarly in the HLA-B*15:01 cleft (Fig. 4b and Extended Data Fig. 6). The superposition of the two pHLA structures revealed very little difference between the two complexes, with a root mean squared deviation of 0.08 Å for the Cα atoms of the antigen-binding cleft (residues 1–180) and 0.12 Å for the peptides. Only some local rearrangement around the P8 of the peptide was observed with a shift of the Glu76 side chain to avoid steric clashes with the P8-Gln (Fig. 4b). This change, which is on the surface of the peptide, could affect T cell interaction and might change the TCR affinity. To test the effect of the P8 difference within the NQK peptides, we selected some representative TCRs to perform affinity measurements using surface plasmon resonance (SPR). We selected the three TRBV7-2+ public TCRs paired with either TRAV9-2 (D9A TCR) or TRAV21 (A6A and D5A TCRs) (Fig. 3c,d and Supplementary Table 8)./p>95% in each case by analytical HPLC and the structures were confirmed using high-resolution electrospray ionization mass spectrometry (Supplementary Fig. 11)./p>

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